Le Neuro de Montréal : porteur de changement dans les sciences universitaires?

Cet article est un sommaire de l’article « Could the Montreal Neuro herald a paradigm shift in scientific research? ».

En 2003, un groupe de chercheurs canadiens qui tentait de développer un vaccin contre le SRAS a dû enfreindre la loi pour parvenir à ses fins.

Près de 800 personnes sont décédées de cette maladie respiratoire d’origine virale, et quelque 8 000 infections ont été signalées dans le monde. En avril 2003, lorsque la SARS Accelerated Vaccine Initiative (SAVI) a été amorcée en Colombie-Britannique, Toronto avait été frappée par la première des deux éclosions qui allaient la toucher. À partir de composants de vaccins dont l’essai chez les humains avait déjà été approuvé, les chercheurs ont créé trois candidats-vaccins en moins d’un an.

Ce faisant, ils ont choisi d’ignorer les avocats des universités qui se battaient pour tirer profit des brevets et ont fait fi des droits de propriété intellectuelle des scientifiques qui les avaient précédés. Conscients des conséquences potentiellement dévastatrices du virus, les chercheurs de la SAVI ont privilégié la protection de la population aussi rapidement que possible – en espérant que les différends juridiques se régleraient ultérieurement.

« Personne ne voulait nous donner la permission d’utiliser ses découvertes pour concevoir un vaccin contre le SRAS à moins d’en retirer quelque chose, explique Brett Finlay, microbiologiste et professeur à l’Université de la Colombie-Britannique, qui a dirigé le projet. Nous sommes quand même allés de l’avant. Nous pensions que si le SRAS revenait vraiment en force l’année suivante, ils [les avocats des parties impliquées dans l’affaire] pourraient s’arranger entre eux, contraindre les parties ou modifier les ententes. »

La deuxième vague de SRAS n’a finalement jamais eu lieu, les chercheurs ont repris leurs activités habituelles et les conflits juridiques se sont évanouis.

Cette année, lorsqu’il est devenu évident que le Canada allait devoir affronter un nouveau coronavirus qui se propageait rapidement à l’échelle planétaire, le gouvernement fédéral a tout de suite décidé qu’il ne se mettrait pas de nouveau dans une situation aussi précaire sur le plan juridique. La Loi sur les mesures d’urgence visant la COVID-19 a été adoptée en mars, lui donnant le pouvoir de faire exactement ce que M. Finlay et son équipe avaient espéré en 2003 : s’approprier des découvertes brevetées pour lutter contre un problème de santé publique pressant.

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Il paraît logique que, pour protéger la population d’un virus mortel, les chercheurs puissent utiliser librement les connaissances et les outils scientifiques existants. C’est ce que nous voyons aujourd’hui : les scientifiques n’ont jamais autant collaboré et échangé leurs savoirs. Des processus dont la mise en œuvre prenait des mois, voire plus, ne prennent maintenant que quelques heures : les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) ont versé 54,2 millions de dollars à la recherche sur la COVID-19 dans le cadre de leur concours de subvention le plus rapide à ce jour; les chercheurs et les cliniciens échangent leurs notes de laboratoire et leurs protocoles de traitement des patients en temps réel en mettant les enjeux de propriété intellectuelle de côté; les éditeurs scientifiques accélèrent les processus d’évaluation par les pairs, et plus d’un millier d’articles en libre accès sur la COVID-19 ont déjà été publiés. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS), l’Organisation des Nations Unies pour l’éducation, la science et la culture (UNESCO) et des conseillers nationaux des sciences du monde entier ont demandé que les données soient échangées librement. L’OMS envisage une proposition visant à rendre les diagnostics, les médicaments et les vaccins brevetés accessibles à tous. En janvier, des chercheurs chinois ont publié la séquence du génome du coronavirus; quelques mois plus tard, les essais cliniques de multiples candidats-vaccins avaient déjà commencé.

De bien des façons, la lutte mondiale contre la COVID-19 renforce la science ouverte, un mouvement qui prend de l’ampleur dans les disciplines biomédicales et ailleurs depuis quelques années et qui repose sur des principes comme le libre accès aux publications et le libre partage des données, des outils et des échantillons biologiques, comme les cellules, les anticorps et les modèles animaux. Dans le cas d’un vaccin contre un virus pandémique, le mouvement prône aussi l’ouverture concernant la propriété intellectuelle et la commercialisation.

Mona Nemer, conseillère scientifique en chef du Canada, appuie cette démarche. « Les bailleurs de fonds, les éditeurs et les chercheurs conviennent que la seule bonne chose à faire en cette période inédite est de rendre l’information scientifique sur la COVID-19 libre d’accès dès qu’elle est produite, dit-elle. Les chercheurs sont plus portés à la collaboration qu’avant, car ils combattent le même ennemi; chaque minute compte. La rapidité avec laquelle les découvertes influent sur les politiques de santé publique est également sans précédent. J’espère que cette expérience changera les opinions sur la science ouverte. »

Le citoyen moyen pourrait s’étonner du fait que la recherche scientifique, surtout en milieu universitaire – financée en grande partie par le gouvernement –, ne soit pas toujours menée de manière ouverte et collaborative afin que tout un chacun puisse utiliser les résultats pour générer d’autres avancées. « Devant la création rapide d’un vaccin contre le SRAS, les gens se sont demandé pourquoi nous ne procédions pas de la même manière pour lutter contre le cancer et tous les autres grands problèmes mondiaux, se souvient M. Finlay. Je dois malheureusement dire que la science ne fonctionne pas comme cela actuellement. »

En fait, l’accès aux articles est payant, la consultation des fichiers de données est limitée, les licences sont longues à obtenir et les chercheurs refusent parfois de fournir leurs données, explique Viviane Poupon, chef des opérations à l’Institut de science ouverte Tanenbaum (ISOT) à l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal.

L’établissement, mieux connu sous le nom de Neuro, affirme être le premier institut scientifique à adopter un tel modèle. Son incursion dans le domaine de la science ouverte avec la fondation de l’ISOT il y a près de quatre ans suit celle d’organisations à but non lucratif comme le Consortium de génomique structurelle et précède les initiatives gouvernementales comme la Feuille de route pour la science ouverte du Canada – un ensemble de lignes directrices publiées par M^me Nemer en février décrivant les étapes pour rendre la science fédérale accessible à tous – et le Plan S de la Commission européenne, qui vise à publier tous les résultats des travaux de recherche financés par les gouvernements dans des revues en libre accès d’ici 2021.

La science ouverte vise à abolir ce que les chercheurs décrivent comme une culture de compétition, de secret et de commercialisation prématurée en science, car celle-ci ralentit les découvertes et nuit à notre compréhension des mécanismes moléculaires responsables des plus grands problèmes de santé de notre époque.

« La “science ouverte” doit être mieux définie. »

Aux États-Unis, la loi Bayh-Dole Act de 1980 a conféré aux universités le pouvoir de breveter les innovations financées par les deniers publics. Au Canada, il n’existe aucune loi de ce type, mais le Cadre de principes convenus concernant la recherche universitaire financée par le fédéral de 2002, élaboré par l’Association des universités et collèges du Canada (maintenant Universités Canada, l’éditeur d’Affaires universitaires) et le gouvernement fédéral, a eu des conséquences comparables : il a promis de doubler le financement fédéral des universités et des collèges qui triplaient leur rendement commercial, défini entre autres par les revenus tirés de la propriété intellectuelle, d’ici 2010.

Selon Dylan Roskams-Edris, officier d’alliance pour les sciences ouvertes à l’ISOT, l’idée était que si les connaissances générées dans les universités pouvaient avoir une application commerciale, la meilleure façon de concrétiser cette application était de protéger les connaissances avec des brevets. Les universités ont donc ouvert des bureaux de transfert de la technologie et le nombre de demandes de brevet a grimpé, tout comme les frais administratifs pour remplir ces demandes.

Vu cette multiplication des brevets, chaque fois que du matériel de recherche comme un échantillon biologique est transféré d’un établissement à un autre, des avocats doivent négocier des ententes de transfert pour déterminer qui profitera de la propriété intellectuelle ou des profits des découvertes susceptibles de résulter des travaux de recherche. Les négociations peuvent retarder l’envoi de simples réactifs de plusieurs semaines, voire de plusieurs mois. Il arrive même qu’elles échouent, ce qui met carrément fin aux projets scientifiques, indique M. Roskams-Edris.

« Multipliez les retards par le nombre d’interactions entre les scientifiques des divers établissements et vous obtiendrez une perte de temps considérable pour de la propriété intellectuelle qui n’a probablement pas de valeur réelle, explique-t-il. La majorité des brevets demandés et même accordés ne seront jamais visés par une entente et ne mèneront jamais à la commercialisation d’un produit. » Néanmoins, les bureaux de transfert de la technologie des universités doivent débourser de 10 000 dollars à 50 000 dollars de fonds publics par demande de brevet, souligne M. Roskams-Edris.

Il n’est d’ailleurs pas rare pour les chercheurs d’essayer de court-circuiter les délais en contournant les politiques sur la propriété intellectuelle et en partageant leurs ressources au moyen de réseaux informels – c’était le cas avant la pandémie. Toutefois, ces pratiques favorisent démesurément les chercheurs expérimentés qui disposent d’un grand réseau de collaborateurs. Lorsque les négociations juridiques ne peuvent pas être évitées, les établissements et chercheurs les moins bien nantis sont défavorisés, dit M. Roskams-Edris.

Cependant les chercheurs ne pensent pas tous comme M. Roskams-Edris et ses collègues du Neuro que le système actuel est problématique. Malgré les difficultés que lui et son équipe ont dû surmonter lorsqu’ils développaient leur vaccin contre le SRAS, M. Finlay dit ne pas être certain que les processus liés à la propriété intellectuelle nuisent à la science ou la ralentissent réellement. Selon lui, les chercheurs aguerris savent comment éviter ou contourner les établissements avec lesquels les négociations de brevets peuvent coûter cher.

Or, si les lois et les politiques des établissements sont trop onéreuses ou doivent être contournées pour obtenir des résultats, faudrait-il les changer? Que pourrait-on accomplir si les chercheurs travaillaient toujours ouvertement, et pas seulement en temps de crise?

Photo par Luca Borghi @ (juillet 2017).

En 2017, le Neuro a adopté un cadre de science ouverte, au terme de 18 mois de consultations qui ont amené 70 chercheurs principaux et 600 employés et professeurs du milieu scientifique à participer à l’expérience. L’objectif? Accélérer la compréhension des troubles du système nerveux central. « Nous comprenons à peine la pathogénie de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et de la démence fronto-temporale. Nous essayons encore de comprendre ce qui se passe à l’échelle moléculaire », dit Jason Karamchandani, neuropathologiste à l’Institut.

Pour assurer la transition, l’établissement a dû étoffer son logiciel ouvert de gestion de projets et de données, créer une biobanque – une collection d’échantillons biologiques – et élaborer une entente de transfert de matériel en accès libre qui élimine la majorité des revendications de propriété intellectuelle en cas de partage de matériel entre établissements. Le Neuro est également en train de créer une boîte à outils pour mesurer quantitativement les retombées de la science ouverte sur l’innovation.

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Ce type d’infrastructure est essentiel à la mise en œuvre de la science ouverte à long terme, déclare M^me Nemer, qui cite le Neuro comme un modèle à suivre. « S’entendre à l’avance sur des protocoles normalisés, sur ce qui est approuvé et sur le format de présentation des résultats de la recherche ajoute de la valeur aux données produites, car les chercheurs d’établissements, de provinces, de territoires et de pays différents peuvent ensuite les comparer aisément », fait-elle remarquer.

L’expérience a pour principale plateforme le référentiel C-BIG (Clinical Biological Imaging and Genetic Repository). La collection d’échantillons biologiques, de renseignements cliniques, de données d’imagerie et de données génétiques comprend des cellules souches pluripotentes. Prélevées auprès des patients de l’Institut, celles-ci constituent un outil unique. Elles se renouvellent d’elles-mêmes et peuvent être reprogrammées pour cultiver des cellules neuronales et des organoïdes, des masses de cellules aussi nommées « minicerveaux ». Elles fournissent aux chercheurs une source illimitée de tissu cérébral servant à faire des analyses et à concevoir des médicaments. « C’est un tout nouvel outil, indique le Dr. Karamchandani. Nous avions déjà créé des minitumeurs, mais nous n’avions jamais travaillé sur les tissus touchés par les maladies neurodégénératives. Ces masses de cellules aideront les chercheurs à comprendre les maladies. Elles ont pour avantage de pouvoir être partagées, car nous pouvons les reproduire. »

Le référentiel C-BIG contient plus de 24 000 échantillons recueillis au cours des trois dernières années. Prélevés sur les mêmes patients au fil du temps, ces échantillons permettent d’en savoir plus sur des maladies comme la sclérose en plaques dont les manifestations varient selon la phase (active ou latente). Contrairement aux biobanques habituelles qui favorisent le partage de cellules entre certains collaborateurs, le C-BIG est à la disposition de tous les chercheurs, comme le précise le Dr. Karamchandani. « L’idée est de donner à toute personne qui se pose une question scientifique valable les outils pour y répondre », explique-t-il. C’est un bon exemple de la manière dont la science ouverte peut atténuer les inégalités et favoriser diverses collaborations – la plateforme sera lancée cette année, mais elle a déjà donné naissance à des partenariats avec le Réseau ouvert Parkinson Canada (ROP-C) et CAPTURE ALS.

« Les articles scientifiques publiés ouvertement sont plus lus que les autres […]. Par ailleurs, le libre accès diversifie le lectorat, augmente le nombre de citations et accroît les possibilités de retombées. »

La banque de données n’est toutefois pas un buffet à volonté. L’Institut a mis sur pied une structure de classification des données à trois niveaux pour le C-BIG : les données qui ne posent aucun risque pour les patients – par exemple de nature démographique – sont libres d’accès; les données plus détaillées sur la génétique et les phénotypes sont accessibles uniquement aux chercheurs inscrits auprès de l’Institut; l’accès aux échantillons biologiques est accordé par un comité d’examen, car il peut permettre d’identifier les patients si les données sont couplées avec celles d’autres bases de données.

Le référentiel C-BIG alimente aussi la plateforme de découverte de médicaments en phase embryonnaire (PDMPE) du Neuro. Cette plateforme réunit des chercheurs et des partenaires de l’industrie afin de définir des cibles moléculaires prometteuses pour le développement de médicaments. L’Institut s’est associé à des sociétés pharmaceutiques internationales comme Merck et Takeda, et les sociétés de biotechnologie en science ouverte M4K Pharma et M4ND Pharma. Au cours des trois dernières années, la PDMPE a bénéficié d’un financement de 25 millions de dollars, dont le tiers provenait de l’industrie.

Les chercheurs qui tentent de déterminer si un mécanisme moléculaire particulier a des effets sur la maladie de Parkinson travaillent ensemble et avec le secteur privé pour élaborer des procédures permettant d’analyser les effets d’un composé ou d’un médicament sur une cellule malade. Grâce à ces partenariats, les sociétés pharmaceutiques et les entreprises de biotechnologie profitent d’un accès direct à l’expertise en recherche, tandis que les chercheurs obtiennent du financement et un accès rapide aux nouvelles technologies du secteur privé. L’entente de transfert de matériel en libre accès exige aussi que les sociétés fournissent à Neuro les résultats des investigations faites à partir de ses plateformes et échantillons, ce qui, selon le Dr. Karamchandani, n’est pas le cas dans la plupart des collaborations traditionnelles.

Malgré ces règles, le secteur privé est désireux de collaborer en raison de la lenteur des progrès dans le développement de médicaments ciblant le système nerveux central, dit Tom Duncan, codirecteur de la PDMPE. « Aucune percée réelle n’a été réalisée depuis dix ans, souligne-t-il. Nous sommes tous dans un cul-de-sac, en quelque sorte. »

En nouant des partenariats avec des sociétés biopharmaceutiques, le Neuro concrétise ses efforts de collaboration avec le secteur privé et démontre sa volonté de mieux comprendre comment la science ouverte peut contribuer aux affaires et à la commercialisation tout en bénéficiant à la recherche universitaire. N’empêche qu’un des principaux freins à l’adoption généralisée du modèle de science ouverte demeure la conciliation de ces deux univers – le coût exorbitant des essais cliniques représentant un puissant argument en faveur des brevets pharmaceutiques.

« Nous devons trouver un juste équilibre entre le savoir public exempt de droits de propriété intellectuelle et le savoir privé assujetti à des droits de propriété intellectuelle, souligne M. Roskams-Edris. Les établissements publics devraient générer un savoir public de très grande qualité qui servirait ensuite de tremplin aux activités de développement du secteur privé. »

M^me Poupon considère les travaux de recherche précoce effectués dans les universités comme complémentaires à ceux des sociétés pharmaceutiques et de biotechnologie pour développer des médicaments. « Le développement commercial d’une molécule est très risqué; les investissements en temps et en argent sont énormes, dit-elle. C’est un secteur d’activité très particulier, séparé du milieu universitaire, ce que nous respectons totalement. »

Or, certains partenaires potentiels se disent sceptiques en raison de ce qu’ils estiment être un manque de clarté concernant le modèle d’affaires fondé sur la science ouverte. « Il nous faut mieux définir le concept de science ouverte », explique Diane Gosselin, présidente et directrice générale du Consortium québécois sur la découverte du médicament (CQDM), un consortium de recherche biopharmaceutique financé par les secteurs public et privé. Le CQDM, qui vise à appuyer la recherche précoce à haut risque menant à des outils de découverte scientifique, a collaboré avec le Neuro à une plateforme de criblage pour trouver de nouveaux médicaments contre la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique.

Pour M^me Gosselin, la science ouverte crée un modèle de travail collaboratif dont les secteurs universitaire et privé tirent tous deux profit. « Il n’y a pas abolition systématique des droits de propriété intellectuelle », précise-t-elle. Il s’agit plutôt de déterminer, dès le début de la collaboration, s’il y aura des possibilités sur le plan de la propriété intellectuelle.

Le déploiement du modèle de science ouverte représente également un défi pour le milieu universitaire. Le Dr. Karamchandani pense que les établissements hésiteront à abandonner leur propriété intellectuelle parce qu’elle est « considérée comme une mesure de réussite pour les universités canadiennes, et même pour les chercheurs individuels », explique-t-il.

« Même s’il s’agit d’un meilleur modèle, il ne sera pas facile de convaincre les gens habitués à un autre système de nature plus fermée. »

Au Neuro, on est maintenant moins inquiet du fait que la science ouverte puisse éloigner les jeunes chercheurs, car 30 nouveaux stagiaires se sont joints à l’équipe. Néanmoins, la difficulté de reconnaître la contribution de chaque chercheur aux découvertes demeure un obstacle à ce modèle de fonctionnement, particulièrement dans les établissements universitaires. « La science est un milieu compétitif. Personne ne va révéler ses données les plus intéressantes avant de les publier pour ne pas se faire couper l’herbe sous le pied, explique M. Finlay. La titularisation et la promotion reposent sur la capacité de publier […]. Le milieu demeurera compétitif tant que nous n’aurons pas trouvé de meilleure façon de déterminer les compétences scientifiques d’une personne que la publication d’articles évalués par les pairs. »

Pour régler ce problème, le Neuro définit actuellement des critères d’évaluation supplémentaires, qui tiendront compte du fait que le chercheur a, par exemple, diffusé des fichiers de données ouvertes ou publié un code source ouvert. Il teste également un processus d’identification des ressources, qui consiste à attribuer un code à barres numérique aux lignées cellulaires élaborées par la PDMPE, au lieu d’utiliser les brevets pour suivre l’évolution d’une découverte.

L’équipe du Neuro sait cependant que l’adoption généralisée d’un modèle de science ouverte exigera du temps et des efforts de sensibilisation. « Même s’il s’agit d’un meilleur modèle, il ne sera pas facile de convaincre les gens habitués à un autre système de nature plus fermée », dit M. Roskams-Edris.

Le temps nous dira si l’empressement à collaborer motivé par la pandémie de COVID-19 aura été un tournant en faveur de la science ouverte. M^me Nemer se dit quant à elle optimiste. « La pandémie de COVID-19 montre au milieu de la recherche que travailler de manière ouverte est non seulement possible, mais aussi bénéfique pour les chercheurs et les utilisateurs des connaissances, souligne-t-elle. Les articles scientifiques publiés ouvertement sont plus lus que les autres, au Canada et ailleurs. Par ailleurs, le libre accès diversifie le lectorat, augmente le nombre de citations et accroît les possibilités de retombées. »

À l’instar de la pandémie de grippe de 1918 qui a donné naissance à des organismes de santé mondiaux et fait valoir l’importance de la médecine socialisée, la pandémie actuelle pourrait changer la façon dont nous relèverons les défis médicaux et scientifiques du prochain siècle.